J o r g e   P a p r o c k i  -  Psiquiatra

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DEPRESSÃO RESISTENTE (REFRATÁRIA)

 Postado em 23 de outubro de 2014

 

 

 

Os sintomas dos transtornos depressivos

 

Os sintomas mais relevantes do Transtorno Depressivo Maior, em uma avaliação clínica, são: tristeza e pesar; baixa de iniciativa, de ânimo e energia; dificuldade para sentir prazer; desesperança com falta de perspectivas; níveis variáveis de ansiedade e ideação com ou sem atos suicidas.

 

Outros sintomas menos significativos, mas frequentes, são: lentificação do pensamento, da fala e dos gestos; diminuição da capacidade de pensar e concentrar; sentimentos de culpa e vergonha; baixa de auto-estima e auto recriminação; sintomas físicos variados, usualmente, ligados ao sono, ao apetite, à libido, ao aparelho cardiovascular, digestivo, com distribuição e intensidade variáveis.

 

Os sintomas usuais do Transtorno Distímico são: tristeza; baixa de energia, sob a forma de desânimo; fadiga fácil, sob a forma de cansaço; diminuição da capacidade de concentração; dificuldade para tomar decisões; sentimentos de desesperança e baixa de auto-estima. Esses sintomas se apresentam de forma contínua, prolongada e com menor intensidade que os sintomas da Depressão Maior.

 

A apresentação dos sintomas depressivos: as síndromes depressivas

 

Os sintomas enumerados não se apresentam de maneira homogênea e uniforme nos diferentes pacientes: geralmente há predominância de um deles, como a tristeza; às vezes, a ansiedade, outras vezes, a baixa de atividade, ou ainda, os sintomas físicos. Essa predominância de um ou outro sintoma é que configura as diferentes síndromes depressivas, que variam de pessoa para pessoa e, também, ao longo do tempo. O paciente pode apresentar, inicialmente, uma predominância da tristeza e, ao longo do tratamento, mudar para uma predominância da baixa da iniciativa, da ansiedade ou dos sintomas físicos.

 

Classificações e nomenclatura da OMS e da APA

 

A Classificação Internacional de Doenças (CID 10), de 1992, divide os quadros depressivos em Episódio Depressivo Único, Transtorno Depressivo Recorrente e Distimia. O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM IV), de 1994, classifica os Transtornos Depressivos em: Transtorno Depressivo Maior Episódio Único, Transtorno Depressivo Recorrente e Transtorno Distímico.

 

O curso habitual dos Transtornos Depressivos

 

No Transtorno Depressivo Maior, Episódio Único, o paciente apresenta um quadro que pode ser leve, moderado ou grave, o qual pode evoluir de três modos: sem tratamento - apresentar uma remissão espontânea. Submetido a tratamento farmacológico, pode melhorar e não apresentar recaídas ou recorrências. Pode não responder ao tratamento e configurar um quadro resistente ou refratário. Somente 15% dos deprimidos apresentam um episódio único. O Transtorno Depressivo Recorrente se apresenta com sintomas que podem ser leves, moderados ou graves e que sofrem recaídas e recorrências, ao longo do tempo, com ritmo variável. Cerca de 85% dos deprimidos apresentam episódios múltiplos. A probabilidade de recorrência aumenta a cada episódio: depois do primeiro episódio, 50% dos pacientes podem apresentar novos episódios; depois do segundo episódio, 85% dos pacientes; após o terceiro episódio, 100% dos pacientes. O intervalo entre os episódios costuma ser cada vez mais curto. As variáveis que podem influir no aumento do número de recorrências são a herança, a idade e o sexo. Em filhos de deprimidos o número de recorrências é maior. Em pacientes idosos, as recorrências são mais freqüentes. No sexo feminino as recorrências costumam ser em número maior e com intervalos mais curtos do que nos homens. Quando existe a história de tratamentos anteriores interrompidos, precocemente, os episódios seguintes poderão ser mais graves, mais longos e mais resistentes ao tratamento.

 

Prevalência da Depressão Maior

 

A prevalência aproximada na população em geral, segundo muitos autores, é da ordem de cerca de 10% da população e com uma perspectiva de doença de cerca de 20%, ao longo da vida. Essa prevalência é da ordem de 15% em mulheres, nos filhos com um dos pais deprimido a prevalência atinge 20%; com ambos pais deprimidos, pode ocorrer em cerca de 25% dos filhos. Nos idosos a prevalência atinge um percentual de 25%.

Aspecto importante é a grande prevalência de episódios depressivos que pode acontecer em algumas enfermidades físicas: em Diabetes em cerca de 18%; no Câncer e no Acidente Vascular Cerebral em 27%; na Doença Coronariana e no Infarto Agudo do Miocárdio em 45%; em Artrite Reumatóide e Fibromialgia a prevalência atinge cerca de 50% dos pacientes acometidos.

 

Consequências dos Transtornos Depressivos

 

As consequências dos Transtornos Depressivos podem ser listadas como segue: os sintomas, habitualmente, são vivenciados com grande sofrimento individual e grupal. O convívio com pacientes deprimidos pode causar grande mal estar em todo o grupo. As repercussões sobre o funcionamento individual do deprimido são idênticas às repercussões da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, do Diabetes, da Artrite Reumatóide e da Asma. Ocorre um aumento do tempo de internação hospitalar e de mortalidade em deprimidos portadores do Infarto Agudo do Miocárdio, Acidente Vascular Cerebral, Angina, Hipertensão Arterial e Diabetes. Por último, a grande mortalidade em Depressão, devido a grande taxa de suicídios: cerca de 15% dos deprimidos tentam suicídio e metade, isto é 7,5%, com desfecho fatal. Cerca de 60% do total de todos os suicídios, por diferentes razões, é atribuído a Transtornos Depressivos.

 

Tratamentos biológicos e farmacológicos no século XX

 

Na primeira metade do século XX, o arsenal terapêutico do psiquiatra consistia em procedimentos empíricos, com embasamento teórico muito pobre, que recebiam o nome geral de terapêuticas biológicas e o seu emprego, habitualmente, era realizado em ambiente hospitalar. Esses procedimentos eram os seguintes: a malarioterapia, introduzida por J. W. Von Jauregg em 1917; a insulinoterapia, introduzida por M. Sakel, em 1933; a cardiazolterapia, introduzida por L. Von Meduna, em 1935; lobotomia, introduzida por Egaz Moniz, em 1935; finalmente o eletrochoque, introduzido por U. Cerletti e L. Bini em 1937.

 

As terapêuticas farmacológicas somente ocorreram a partir da segunda metade do século XX. Elas tem um embasamento teórico bastante satisfatório, e o seu emprego é viável em ambulatório. O primeiro estabilizador de humor, carbonato de lítio, foi introduzido por J. F. J. Cade, em 1949. Os antipsicóticos fenotiazínicos foram introduzidos por J. Dalay, em 1952. Os antidepressivos tricíclicos foram descobertos e introduzidos, no tratamento de quadros depressivos, por R. Kuhn, em 1958. N. Kline introduziu os antidepressivos inibidores de monoaminoxidade, em 1959. Leo Sternbach, sintetizou e introduziu, os ansiolíticos benzodiazepínicos em 1960.                                                               

 

Lançamento de antidepressivos pela indústria farmacêutica

 

A indústria farmacêutica tem lançado ao longo do tempo, antidepressivos que, de certa maneira, estão embasados nas diferentes hipóteses da existência de alterações bioquímicas, subjacentes aos transtornos depressivos. A partir de 1958 foram lançados os inibidores não seletivos da recaptação de aminas (INSRA) como os tricíclicos (a imipramina, amitriptilina, nortriptilina e clomipramina) assim como os inibidores de monoaminoxidase (a nialamida e a tranilcipromina). O efeito terapêutico desses antidepressivos estaria relacionado com a possibilidade da elevação da concentração de várias aminas cerebrais, como a serotonina, a noradrenalina e a dopamina. A partir de 1985, a indústria farmacêutica lançou os inibidores seletivos de recaptação de aminas (ISRA - ISRS). Esses antidepressivos são a fluvoxamina, a fluoxetina, a sertralina, a paroxetina, o citalopram e o escitalopram. A eficácia desses produtos estaria ligada à possibilidade da inibição de recaptação de uma amina específica: a serotonina. A partir de 1995, foram lançados os inibidores seletivos de recaptação de aminas duais, os quais atuariam através da inibição da recaptação de duas aminas: a serotonina e a noradrenalina. Exemplos dessas substâncias são a venlafaxina, o milnaciprano, a duloxetina e a mirtazapina. A bupropiona atua através da inibição da noradrenalina e da dopamina. A partir de 2000, foram lançados os antidepressivos mistos, que teriam ação inibidora da recaptação de serotonina e ação antagonista dos receptores 5HT2. Exemplos seriam o trazodone e nefazodone.

 

Eficácia dos antidepressivos na Depressão Maior

 

Na primeira metade do século XX, a filosofia dominante no tratamento dos estados depressivos, com terapêuticas biológicas como a ECT, era a de um enfoque imediatista, visando aliviar apenas os sintomas do episódio presente. Havia pouca preocupação com a prevenção de novos episódios. A introdução dos antidepressivos trouxe a vantagem de prevenir as recorrências, além da melhora dos sintomas. As terapêuticas biológicas não tinham essa propriedade.

 

A introdução dos antidepressivos no tratamento dos sintomas depressivos ocorreu na segunda metade do século XX. Nessa época, houve a constatação de que os estados depressivos eram acompanhados por um desequilíbrio de algumas aminas, como a serotonina, a noradrenalina e a dopamina. Também foi constatado, na mesma época, que os antidepressivos eram capazes de restaurar o equilíbrio dessas substâncias e melhorar os sintomas depressivos. Nesse período, de cerca de cinquenta anos, foram lançados cerca de 48 antidepressivos no mercado internacional. Atualmente, existem cerca de 20 antidepressivos, no mercado brasileiro.

 

Os antidepressivos apresentam algumas limitações: a sua eficácia é da ordem de 75%. Perto de 25% dos pacientes podem não responder ao tratamento. Alguns antidepressivos apresentam efeitos colaterais e tóxicos assim como interações medicamentosas que podem ser graves e exigem do psiquiatra muita atenção e bons conhecimentos de farmacologia. Apesar dessas limitações, a introdução e o emprego de antidepressivos é considerado um grande progresso em medicina e seu emprego se constitui em tratamento de primeira escolha nos quadros depressivos.

 

Segundo Stephen M. Stahl (1998) os resultados dos tratamentos breves, dos estados depressivos, são os seguintes: um grupo de pacientes portadores do diagnóstico de Depressão Maior leve, moderado ou grave com a duração de 6 a 12 meses, aos quais foi administrado um placebo, durante 8 semanas, resulta em 33% de pacientes melhorados e 67% sem melhoras. Ainda segundo o mesmo autor, se administrarmos a esse mesmo grupo de pacientes, um antidepressivo, durante 8 semanas, obtemos números inversos aos anteriores, isto é, 67% pacientes melhorados e 33% sem melhoras.

 

Quanto aos resultados de tratamentos prolongados pode ser observado o seguinte: pacientes portadores de Transtorno Depressivo Maior durante 6 a 12 meses, observados durante 12 meses, sem administração de qualquer tratamento: ocorrem 40% de melhoras, 20% evoluem para uma Distimia e 40% não apresenta melhora. Se tratarmos um segundo grupo análogo de pacientes, durante 12 meses, com placebo, podemos obter, aproximadamente, 50% de melhoras e 50% sem melhoras. Se tratarmos um terceiro grupo análogo com antidepressivos, podemos obter 75% de melhoras e 25% sem melhoras.

 

Conceito de resistência ou refratariedade

 

O conceito de resistência ou refratariedade adotado neste texto é o da professora Doris Hupfeld Moreno, autora de um capítulo a esse respeito no livro Psicofarmacoterapia, editado por Irismar Reis de Oliveira e Eduardo Pondé de Sena (2006). Segundo esta autora, podemos falar de Depressão Resistente ou Refratária, quando há ausência de resposta a três antidepressivos consecutivos, usados em doses e períodos adequados. Esses antidepressivos devem pertencer a três grupos diferentes: tricíclicos, inibidores de monoaminoxidase e inibidores seletivos de recaptação de serotonina. Devem ser empregados, pelos menos, durante 8 semanas, e ainda, apresentar uma melhora de pelo menos de 50% dos sintomas presentes antes do tratamento. Além disso, ao longo do tratamento, podem ser observadas recaídas e recidivas frequentes e haver persistência de sintomas residuais, depois de concluídos os três tratamentos. 

 

Podemos dividir esta situação em resistência ou refratariedade verdadeira e pseudorresistência. 

 

A resistência ou refratariedade verdadeira ocorre em 40% das situações. Pode ser devida a gravidade e cronicidade da doença depressiva; a eficácia limitada dos antidepressivos e a fatores desconhecidos.

 

A pseudorresistência ocorre em cerca de 60% das situações. Pode ser devida a comorbidades, a emprego de medicamentos concomitantes, a tratamentos inadequados, a negligência e/ou incompetência do psiquiatra e a negligência do paciente.

 

Tratamento das Depressões Resistentes Verdadeiras

 

As tentativas para melhorar a eficácia limitada dos antidepressivos podem consistir em quatro procedimentos: substituição consecutiva de antidepressivos; combinação de antidepressivos de classes diferentes; potencialização dos antidepressivos com drogas diferentes de antidepressivos; e procedimentos não medicamentosos.

 

No que se refere à substituição, os procedimentos possíveis são os seguintes: a substituição de tricíclicos por outros antidepressivos tricíclicos; a substituição de inibidores seletivos de recaptação de serotonina por outros inibidores seletivos de recaptação serotonina; a troca de inibidores seletivos de recaptação de serotonina por antidepressivos tricíclicos e a troca de inibidores seletivos por antidepressivos duais. Todos esses procedimentos produzem resultados aleatórios pouco confiáveis.

 

A combinação de antidepressivos de classes diferentes apresenta eficácia provável, quando se associa inibidores seletivos de recaptação de serotonina a antidepressivos tricíclicos, à mirtazapina e à bupropiona. Ocorre uma pequena eficácia discutível, quando se combina antidepressivos tricíclicos com inibidores de monoaminoxidase e com inibidores seletivos de recaptação de serotonina; menciona-se uma eficácia anedótica quando se combina inibidores seletivos de recaptação de serotonina com venlafaxina.

 

A potencialização de antidepressivos com drogas diferentes de antidepressivos pode produzir as seguintes situações: eficácia comprovada, quando se potencializa tricíclicos, duais e inibidores seletivos de recaptação de serotonina com lítio, com triodotironina (T3), com antipsicóticos e com anfetaminas. Menciona-se uma eficácia discutível quando se combina inibidores seletivos de recaptação de serotonina com pindolol. Menciona-se uma eficácia anedótica quando se combina inibidores seletivos de recaptação de serotonina com anticonvulsivantes, com estrógenos e com precursores de antidepressivos.

 

Entre os procedimentos não medicamentosos que podem ser utilizados para potencialização de antidepressivos ou para substituição dos antidepressivos, apresenta eficácia comprovada a eletroconvulsoterapia; eficácia discutível a estimulação magnética transcraniana; e eficácia experimental a estimulação cerebral profunda.

 

Tratamento das Depressões Pseudorresistentes

 

Entre as causas frequentes de pseudorresistência, podem ser mencionados os seguintes fatores: a comorbidade com outros transtornos psiquiátricos, como Transtornos de Personalidade do tipo Paranoide e Esquizoide; transtornos alimentares como Bulimia e/ou Anorexia; demências e psicoses. As comorbidades com enfermidades não psiquiátricas englobam a artrite reumatoide, a Fibromialgia, a doença de Parkinson e o câncer.

 

Entre os medicamentos concomitantes que podem diminuir a eficácia dos antidepressivos podem-se mencionar alguns anti-hipertensivos e corticoides e todos os moderadores de apetite.

 

Outras condições que podem influir, desfavoravelmente, e acarretar uma pseudorresistência, são: antecedentes familiares com uma carga genética pronunciada, a idade avançada e o tempo prolongado de enfermidade, como ocorre na maior parte de transtornos psiquiátricos e não psiquiátricos crônicos.

 

Entre as causas frequentes de pseudorresistência, devido a tratamento inadequado, podemos mencionar os seguintes: a falta de conhecimentos do psiquiatra, com a consequente não observância das regras básicas de prescrição de psicofármacos e na condução do tratamento; a negligência do psiquiatra, associada ao não fornecimento de informações adequadas para o paciente e a não fiscalização do cumprimento dessas regras; por último, a negligência do paciente, sob a forma de má adesão ao tratamento farmacológico com a não observância da prescrição e das recomendações.

 

A não observância das regras básicas de prescrição de psicofármacos, por parte do psiquiatra, engloba as seguintes: uma escolha não correta da medicação em termos do seu perfil, como o emprego de antidepressivos estimulantes em pacientes com alto grau de ansiedade; o emprego de doses insuficientes, subterapêuticas, da medicação; tempo de tratamento insuficiente; a não identificação de variabilidade farmacocinética entre pacientes, isto é, pacientes que são metabolizadores rápidos e que eliminam rapidamente a medicação prescrita, acarretando concentrações plasmáticas subterapêuticas da medicação; pacientes metabolizadores lentos, e que acarreta maior incidência de efeitos colaterais; o emprego de medicações pouco confiáveis, como medicamentos similares e genéricos produzidos com insumos suspeitos; o não fornecimento de informações adequadas quanto às metas e a estratégia dos tratamentos; a não fiscalização das recomendações.

 

A negligência por parte do paciente configura o que é chamado, pela OMS, de má adesão ao tratamento. O conceito de adesão ao tratamento farmacológico da OMS pode ser definido como: ingestão de pelo menos 80% do que foi prescrito pelo médico assistente; submissão aos procedimentos indicados e adoção de mudanças no estilo de vida, de acordo com as recomendações de quem prescreve o tratamento. Salientamos que a adoção de mudança do estilo de vida pode ser tão importante quanto a submissão ao tratamento medicamentoso. Essa adoção de mudanças, no estilo de vida, compreende a adoção de práticas higiênicas como deixar de usar drogas lícitas e ilícitas, ter ritmo de trabalho compatível com suas possibilidades e adotar passatempos produtivos e relaxantes. A baixa adesão aos tratamentos nas enfermidades crônicas, segundo a OMS, em países desenvolvidos, é da ordem de 50%. Em países, em desenvolvimento, a adesão é menor que 50%. Não conhecemos publicações brasileiras que façam essa avaliação, da falta de adesão ao tratamento, no Brasil.

 

Segundo a OMS, nos Estados Unidos da América, em levantamento realizado em 2003, cerca de 75% dos pacientes não tomavam a medicação como foi prescrita; 30% não providenciavam o reabastecimento da medicação; 30% interrompiam a medicação quando cessavam os sintomas; 25% tomavam doses menores que as receitadas. A maior parte desses pacientes atribuía os comportamentos descritos à distração ou ao esquecimento (Salaté, 2003).

 

Os comportamentos descritos ocorrem de maneira idêntica, independentemente da instrução, da renda, do sexo e da idade. Dentro desse contexto, as propostas da OMS para melhorar a adesão compreendem o fornecimento de informações esclarecedoras para o paciente, por parte do médico e da equipe, o adestramento das equipes em técnicas motivacionais e a adoção e a aplicação continuada dessas técnicas motivacionais.

 

Dentro do que foi exposto, os técnicos da OMS acreditam que é muito importante que sejam fornecidas informações adequadas para o paciente acerca de sua doença e seu tratamento, mas acreditam, também, que apenas essas informações não são suficientes para acarretar mudanças de conceitos frente as doenças e aos tratamentos. Esses técnicos aconselham que devem ser desenvolvidas e aplicadas técnicas motivacionais paralelamente às informações. Essas técnicas motivacionais junto com as informações, podem acarretar mudanças de conceitos frente à doença e aos tratamentos. A conjugação desses três fatores, informação, motivação e mudanças de conceitos, é que pode influir, favoravelmente, na adoção de comportamentos que favoreçam a aderência.